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自由基生命科学的诞生和展望
发布时间:2013/7/15 1:55:20 浏览次数:1039 [字号: ]

                                                               自由基生命科学的诞生和展望

                                                                                  刘珊林

1900年,自M.Gomberg发现稳定自由基三苯甲基,人类开始了自由基(free radical)研究的历史。但因大多数自由基寿命很短和高度不稳定性,起初30年对它的研究进展和很缓慢,但到了1937年发现自由基可作为一种化学实体参加化学反应,这就是M.S.Kharaschd第一次发现的所谓“过氧化物效应”,从而在化学领域开拓了一个新的分支—自由基化学。至上世纪40年代,前苏联物理学家发现电子顺磁共振现象,并发明了电子自旋共振仪(ESR),即可直接检测自由基的波谱技术,使人们对自由基有了更深层次的认识。

自自由基化学的逐步发展,为以后自由基生物学的的建立也奠定了基础。辐射诱发自由基造成组织损伤,是给自由基生物学提供了最早的证据。多少年来,大量实验证明,生命活动过程中的许多生化重要反应,都有自由基的参与和介导,这也是对自由基生物学的发展起了积极推动的作用。1969年,Mc Cord 和Fridovich在生物体内发现了超氧化物歧化酶(SOD)及其生物作用,这就是自由基生物学发展史上的一个里程碑。继而人们发现众多疾病,包括集体的衰老进程都涉及到自由基的介导。进入80年代后,随着现代检测分析技术的不断改进和提高,结合现代细胞生物学和分子生物学的快速发展,使人们对自由基在生命活动中的意义有了新的认识,并通过自由基理论与基础医学相结合,逐步形成了一门新的交叉学科—自由基生物学与医学,研究范围和研究方法不断扩大,现已涉及物理化学、生物物理学、生物化学与分子生物学、细胞生物学、免疫学、病理生理学、环境卫生学、临床医学、运动学、药理学等多种学科。

在当今科学突飞猛进的时代,各种学科相互渗透和交叉,已成为取得领域突破和开拓性成果的基础,而自由基生物学与医学,正是这一科学发展潮流的产物。

自由基的特点

自由基为具有未配对电子的原子、分子和离子。许多化学反应中通过共价键的均裂都可产生自由基,所以在我们日常生活中经常会与自由基打交道,例如汽油燃烧、食品油煎、酗酒抽烟、辐射光照等过程都会有自由基生成。

自由基的产生出了可以通过共价键的热分解、辐射分解、在生物体内也可以通过单电的氧化还原反应途径产生。因为人体细胞和组织内含有过渡金属离子,通过它们易发生单电子氧化还原反应而产生自由基。自由基通过歧化反应会快速淬灭,或转化为其他类型自由基,由于它具有活泼的化学性质,所以对其他生物分子往往具有攻击力。利于通过修饰作用可改变生物分子的结构和功能。但利用自由基趋向于电子配对的特性,在生化反应中也可以其传递电子的作用,例如在线粒体中,呼吸链中电子转移就是通过不断形成自由基中间体来实现电子传递的效果。

自由基的生物学作用

生物自由基主要有氧中心自由基(如•OH,O2—•)、氮中心自由基(如NO•,ONOO—• )及活性氧H2O2等,现已证明这些自由基都属于一种两面性分子。高浓度对生物大分子可以产生直接损伤效果包括对核酸的损害可以引起基因突变;对蛋白质的损害可导致蛋白质发生交联、聚合、变性,最后导致生物生物学活性降低;对糖类的损害可引起透明质酸的解聚;对脂类的损害,通过脂类过氧化可导致膜功能改变……这些损伤最后可导致细胞变异、老化、死亡,从而引起组织一系列的病变。

自由基在正常生命活过程中也有积极作用的一面,在生理浓度下,除了它介导了许多重要的生物化学反应,并且在免疫反应过程中,通过中性粒细胞和吞噬细胞释放NO•、O2—• 等自由基起到细胞毒素作用,用来抵御和消灭外来的细菌和病毒。随着自由生命科学的研究深入,人们在近几年又发现了它在生命活动过程中更重要的作用,它可作为一种信使分子,积极参与细胞内各种信号通路的转导,并在各种疾病的发生和发展过程中扮演一个在以前不为人们所知的可进行调控的重要角色。现今,自由基在生命科学领域中的生物效应研究,已成为国内外科学家关注和研究热点。据统计,在国际上最权威的杂志SCIENCE、NATURE上发表的相关文章,1995年前是0篇,1996年—1998年就有77篇,1999—2003年7月已达223篇,发表数量明显增加,研究层次也越来越深入。

自由基与基础医学研究

近年来,基础医学研究领域涉及自由基作用机制的内容日益增多,主要取得的研究进展包括:(1)发现自由基可调节体内一些基因表达,以及细胞的生长信号转导通路,包括可调节转录因子NF—κB的活性及蛋白激酶的磷酸化。(2)NO除了具有内皮性舒张因子的作用,以前曾扮演过一次明星分子,现发现它还有其他重要功能,2003年SCIENCE报道发现它还可以调节线粒体增殖,从而调节能量代谢,并预言通过这一调节作用可以调节骨骼肌的能量释放及消除肥胖。同时发现它与超氧阴离子(O2—•)之间具有相互和协同作用。(3)发现正常细胞与病理细胞中,胞内氧化状态明显不同,二者在自由基所介导的细胞信号通路和规律也有不同。(4)在转化细胞中已捕捉到自由基介导的证据。(5)进一步阐明了缺血、缺氧所引起的自由基释放的途径和机制,包括线粒体的结构变化与自由基的关系。

自由基与临床疾病

越来越多的疾病发生与发展,经研究证明与自由基直接或间接作用有关。例如近年来发现高血压疾病血管内皮细胞膜上NADPH氧化酶是高血压患者机体内产生自由基的真正来源,通过自由基对血管紧张素Ⅱ(Ang-2)作用,可诱导血压升高;另外,研究表明,内皮源性的超氧阴离子和NO失去平衡,也是导致导致广泛的血压收缩和外周阻力增高的原因。动脉粥样硬化的发展,与氧化低密度脂蛋白(OX—LDL)对血管内皮细胞的损伤有关。急性呼吸窘迫综合症(ARDS),近年来证明与自由基有密切关系,发现ARDS病人中,肺水肿液中MDA及呼出的气体中过氧化反应产物的含量明显增加。胃溃疡是常见的临床疾病,近年发现幽门螺杆菌(HP),可以诱发自由基,通过抗氧化辅助治疗可以改善胃溃疡症状。肝脏疾病患者,包括肝炎、肝硬化及肝癌患者,发现其肝组织中的8—OH—dG明显身高,这是自由基对鸟嘌呤氧化修饰的结果。糖尿病是一种复杂的多因素导致的疾病,我们通过实验模型证明了氧应激可以导致胰岛β细胞的损伤,是胰岛素分泌减少,从而形成糖尿病体征。当采用抗氧化干预时,可以明显降低血糖,有助恢复胰岛素正常分泌功能,减少糖尿病并发症的发生。

当前自由基生命科学领域研究热点和取得的最新进展

目前国内研究的主要热点,已深入研究活性氧的调控机制和规律,其中一个是研究对细胞生长的调控作用与自由基的关系。人们已发现,某些肿瘤细胞生长具有特异的信号通路,由 NADPH氧化酶来源的O2—•介导,通过对特异信号通路的阻断,或对O2—•的清除,可以促使肿瘤细胞的凋亡和分化。课题组在实验中采用了ESR技术,已首次成功捕捉到在肿瘤活细胞中的自由基,并证实了肝癌细胞生长对活性氧的依赖性,同时发现肝癌细胞生长,通过自由基介导可予以精细调节,包括通过PI3K和JNK信号通路串话可调控肝癌细胞的增殖,当采用某些抗氧化剂干预,在一定浓度下可以可以有效阻断活性氧的介导,促使癌细胞凋亡和分化。所以,可以预言某些抗氧化剂的开发在未来肿瘤治疗上会有广阔的应用前景,(已获国家教育部提名和颁发的自然科学二等奖)。

另一个热点是研究缺氧细胞线粒体中电子和能量传递与自由基的关系。2003年SCIENCE报道发现缺氧条件下,琥珀酸脱氢酶活性降低,电子传递受阻,诱导产生自由基位置在复合体Ⅱ。这类研究结果将会有助于指导耐缺氧药物的合成和有效干预,同时,自由基与线粒体结构改变及机体衰老之间的关系的研究,现也已成为热点,因为这直接与人的健康与长寿有关。2003年SCIENCE撰文提出,今后机体的长寿问题,主要决定于线粒体及其他途径产生的自由基生物学效应。

我们课题组承担的国家自然科学基金重点项目和上海市的重点科研项目,也包含以上热点研究内容,并且已取得新的进展。我们所以能取得一些成果和进展,除了课题组成员的忘我工作,还因为采用了多学科合作和联合攻关,这也是在自由基生命科学领域中取得突破必须考虑釆用的合作研究方式。例如2003年SCIENCE报道的一篇有关研究琥珀酸脱氢酶结构与活性氧关系的文章,由来自美国、英国、瑞典、日本4个国家,共7个不同单位的科学家合作完成;在2002年NATURE上发表的有关转录因子FOX03a与氧应激损伤保护机制之间关系的研究文章,也由荷兰和美国两个国家、6个不同单位的科学家携手合作共同完成。

我们相信,随着我国科学体制的不断完善,鼓励和促进不同学科相互交叉和渗透,加强自由基理论与应用的结合、基础与临床的结合,在人类探索生命奥秘、不断努力提高自身健康素质及与疾病作斗争过程中,自由基医学将会发挥更大的作用,并将会在生命科学领域中作出更多的贡献。(源《上海科坛》)

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