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自由基与心血管疾病
近年来, 自由基(Free Radical, FR)在医学中的意义日益受到重视, 逐渐形成了由自由基化学与生物医学交叉的一门边缘学科—自由基医学。在生物学和医学领域内,许多学者对自由基医学进行了广泛而深人的研究, 拓宽了人们的视野, 使人们对于许多疾病的病因、发病机理和病理过程有了全新的认识, 并为一些疾病的防治提供了新的依据。FR参与了机体生理活动的某些有益环节, 如前列腺素的合成、凝血酶原的合成、胶原蛋白的合成、机体内的解毒功能、吞噬细胞杀菌过程以及核糖核酸的还原等，但它又能导致组织细胞、亚细胞和分子结构的破坏,并随破坏程度的不同而造成功能损伤, 因此构成很多疾病的病理学基础。本文就FR的产生、特征、危害及其与心血管疾病的关系作一介绍综述, 以期为该类疾病的防治和研究提供依据，并为大众健康提供参考。
一、FR的产生及其特征
1、FR的产生。
FR又称游离基, 是指原子的外层轨道上具有未配对电子的原子、原子团或特殊状态的分子。FR中常见的有 ①氧自由基, 又称活性氧, 包括超氧阴离子自由基(O2-)、过氧化氢(H2O2); ②羟自由基（·OH）;③有机过氧基(ROO·)及过氧化物(ROOH);④氮氧自由基。
人体内的FR来源于两方面。一是外源性FR, 包括：大气污染物质(NO2,O3)，电离辐射（α-射线、γ-射线、紫外线）, 某些药物(抗肿瘤药物、抗生素、解热镇痛药等) , 各种微量元素（铅、铝、锂、砷等）, 酒精、高压氧中毒等引起。二是内源性FR, 包括正常机体代谢过程中产生少量的FR, 主要是O2-, 约占总耗氧量的5%； 在机体发生炎症时, 中性粒细胞受趋化因子作用, 激活还原型辅酶II(NADPH)等, 经呼吸爆发产生大量的FR， 巨噬细胞在吞噬过程中也产生大量的O2-； 金属离子（如铁离子）作为氧化还原反应中的催化剂, 通过Fenton和Haber—Weiss 反应形成· OH; 缺血再灌注时，当组织缺血缺氧时, ATP合成障碍, 分解代谢增强, 造成AMP 浓度增高, 进而形成大量的次黄嘌呤, 黄嘌呤脱氢酶在钙依赖性蛋白酶的作用下, 不可逆地转变为黄嘌呤氧化酶（XOD）, 当组织再灌注时局部氧分压增高, 次黄嘌呤及黄嘌呤在XOD作用下转化为尿酸, 产生大量O2-。
2、FR的特征。
FR 的基本特征是都具有一个未成对电子。其特点是性质活泼、极不稳定, 往往引起连锁反应；极易与其它物质发生反应形成新的自由基或过氧化物；具有顺磁性；半衰期一般极短。
二、FR的危害
①对核酸的损害：可与核酸的碱基发生化学反应, 破坏碱基引起染色体变异、断裂和交联。② 对蛋白质的损害：作用于蛋白质的FR， 可与半脱氨酸残基的活性中心作用, 使功能蛋白失去活性。 O2- 可使体内含硫氮基酸中的硫氧化成二氧化硫, 从而使酶及蛋白质变性失活。另外, 组织中各种氧自由基水平的升高, 可以促使赖氨酞氧化酶与胶原蛋白进行交联, 导致结缔组织的物理和化学性质的改变。③ 对生物膜的损害：FR可使细胞膜和细胞质膜的脂质产生过氧化损伤。一方面过氧化作用能使膜不饱和脂肪酸减少, 饱和脂肪酸相对增多会使膜变为刚性状态；另一方面膜不饱和脂肪酸过氧化作用产生的FR，可对膜上的蛋白质或膜结合酶起作用,使膜结构变化, 导致膜功能异常。④FR 与细胞凋亡：细胞凋亡是多细胞有机体为保持自身组织稳定的增殖和死亡之间的平衡, 由基因控制的细胞程序性死亡 , 与细胞凋亡密切相关的基因bcl2被证实可通过调节抗氧化途径阻止一系列氧化应激诱导的细胞凋亡。
二、FR与心血管疾病
机体内虽然存在清除FR的抗氧化防御系统, 但在多种致病因素作用下, 可能使FR产生和清除的动态平衡遭到破坏, 从而使FR在体内大量蓄积, 引起一系列氧化损伤, 进而导致机体的功能障碍。大量研究表明,FR与以下心血管疾病的发生、发展密切相关。
1、FR与动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）
大量研究表明, FR与AS的形成密切相关,FR 引发脂质过氧化形成脂质过氧化物(LPO) ，LPO直接损伤内皮细胞, 导致内皮细胞的退行性变化和通透性改变, 而LPO的产物丙二醛(MDA)极易修饰低密度脂蛋白（LDL）, 形成的MDA-LDL复合物能被单核巨噬细胞受体所识别, 内饮后形成泡沫细胞。体外实验表明,FR反应引起LPO增加是影响血液流变性的重要因素,LPO可使红细胞膜的流动性和红细胞滤过能力降低,而使红细胞和血浆蛋白交联及血浆粘稠度增。前列环素（PGI2）:和血栓素（TXA2）对AS的发生发展具有重要意义, Tate等研究证明FR既能选择性抑制PGI2合成酶, 又可刺激TXA2的合成, 从而引起PGI2/ TXA2平衡失调, 导致血小板聚集和血栓形成, 最终发生AS。
2、FR与心肌缺血再灌注损伤
1960年Jennings 第一次提出心肌缺血再灌注损伤的概念, 证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死,从此便逐渐引起医学界的高度重视。生理状态下, 心肌内存在一定量的FR, 然而当组织细胞缺血、缺氧时,氧自由基清除系统功能降低, 生成系统活性增强, 一旦恢复组织血液供应和氧供, 氧自由基便大量产生与急剧“ 堆积” , 以不同方式造成细胞急性或慢性损伤。Burton在研究FR拮抗剂对心肌梗死损伤程度的影响时, 发现SOD、CAT及能增加含硒酶GSH – Px含量的亚硒酸钠均可不同程度地减少心肌梗死面积, 心肌缺血时所产生FR可迅速与心肌细胞磷脂膜上的不饱和脂肪酸作用, 使膜脂质产生过氧化反应, 从而造成细胞膜、肌质网膜及线粒体膜等广泛损伤。
3、FR与心律失常
缺血再灌注引起的心律失常是当前引起人们重视的临床常见现象, 以往的解释是与受体被激活、CA和CAMP的释放增加、溶血磷脂形成和离子平衡紊乱（尤其是K+、Na+）等。Pallandi等报道,FR可引起静息电位缓慢的可逆性去极化, 振幅降低以及去极化最大速率的下降,使折返形成, 阈电位接近膜电位, 心肌细胞应激性增强, 造成单个或一组细胞的潜在自动去极化倾向, 细胞自律性增强。Manning等发现,FR抑制剂别嘌呤醇能降低大鼠心肌缺血时室性心律失常的发生率和死亡率。
4、FR与充血性心力衰竭
最近研究认为, FR可能参与了充血性心力衰竭的形成和发展(congestive heart failure, CHF）。CHF发生时,FR的产生可能有以下几种途径:①由于长期的压力负荷及容量负荷过重,使心肌张力升高, 心肌肥厚,加重心肌缺血缺氧, 致使Ca2+进人细胞内激活钙依赖性蛋白水解酶, 造成黄嘌呤、次黄嘌呤增多而产生FR；②CHF时可伴有炎性反应, 中性白细胞被补体和白三烯激活后释放FR；③ 缺血心肌细胞线粒体中的细胞色素氧化酶活性下降，NADH不能充分被氧化
导致FR生成;④心输出量降低使心力衰竭患者CA水平反射性升高, 一方面CA促使心肌细胞代偿性肥大以维持心脏的泵血功能, 加重心脏功能的损害, 同时引起机体细胞的脂质过氧化代谢增强, 而另一方面CA被单胺氧化酶分解产生H2O2和· OH；⑤CHF状态时PGE1增多, 可能伴有经AA途径的大量FR生成。上述诸多途径产生的过量FR，作用于心肌细胞膜磷脂中的不饱和脂肪酸, 产生LPO , 造成心肌细胞膜结构和功能的破坏, 膜的液态性、流动性及通透性发生变化,膜容量调节及离子转运功能障碍, 同时FR还可破坏溶酶体膜,使其释放磷脂酶并激活膜旁磷脂酶, 破坏膜磷脂, 使心肌细胞自溶。心肌肌浆网是FR作用于心肌亚细胞器时的重要靶器官, FR可使肌脂网膜上的Ca2+-ATP酶失活, 肌脂网摄取和释放Ca2+的能力减弱, 从而影响心肌的收缩与舒张功能及损害心肌超微结构—线粒体, 使之出现严重肿胀甚至崩解, 导致ATP合成减少而造成心肌细胞能量代谢障碍,降低心输出量、左室压力上升速度、心肌收缩指数及动脉血压, 增加左室舒张末压及体循环阻力, 使心力衰竭逐渐加重。
总之, 众多的研究皆揭示了FR与AS 、心肌缺血再灌注损伤、心律失常、CHF等心血管疾病的发生、发展有密切关系, 这将对这些疾病的防治和研究具有重要意义。(仇万山医师，教授)
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