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缺血性脑损伤与NO自由基的双重作用
一氧化氮（Nitric oxide, NO)作为一种自由基，在中枢神经系统主要由血管内皮细胞、神经元和一些胶质细胞产生。催化NO生物合成的酶称为一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)，基于原型酶的细胞或组织来源及表达方分别将其称为神经元型NOS(nNOS)、内皮型NOS(eNOS)和诱生型NOS(iNOS)。NO可介导兴奋性氨基酸、NMDA受体兴奋和钙超载所致的细胞损害过程。敲除NO合成酶基因的小鼠，可抵御缺血性脑损害，说明NO参与了缺血损害过程。NO本身也是一种自由基，可造成膜脂质过氧化，并且NO反应生成毒性更大的超氧自由基，过量合成的NO可通过与超氧自由基反应生成过氧亚硝酸根离子，并进一步生成过氧亚硝酸或降解成羟自由基及二氧化氮。这些产物，特别是OH·，可造成细胞蛋白质、核酸及脂质膜的损伤。
脑缺血早期（＜2h)NO具有脑保护作用。由eNOS合成的NO具有扩张脑血管、能增加脑血流量、调节微循环，维持血管通畅，抑制血小板和血细胞的聚集，改善缺血区的供血。当缺血时间较长时，由iNOS和nNOS生成的高浓度NO能产生大量自由基而具有神经毒性作用。
nNOS介导产生的NO(nNOS/NO)参与缺血早期的脑损伤
在脑缺血、缺氧时nNOS介导产生的NO参与谷氨酸的神经毒性，该途径产生的NO是Glu兴奋毒性的主要介质，应用NOS抑制剂可产生保护作用。转基因技术也证实，直接释放的NO具有神经毒性，其作用途径与NMDA的神经毒性特征相似。培养的将nNOS基因剔除后的原代神经元能够抵抗NMDA的神经毒性。有研究报道在离体试验中发现，NOS抑制剂L-NNA和L-NMMA能阻止由NMDA和相关EAAs引起的神经毒性，此效应可被L-Arg逆转，而去除L-Arg 能显著减弱NMDA的毒性。
NO的主要毒性作用之一是通过过氧化亚硝基阴离子（ONOO·)实现的： ONOO•还可分解成具有更强毒性作用的羟基（OH·)及二氧化氮（N02·)自由基。利用转基因技术产生两种鼠，一种缺乏nNOS，一种能过度表达铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD)。CuZnSOD是生物体内的清洁工，能很快清除有毒自由基。结果发现，这两种鼠在持久性MCAO模型上梗死体积都明显缩小。这证明了NO与02-.结合形成的ONOO•的毒性作用。脑缺血、缺氧时，NMDA受体活化增加了线粒体内活性氧，同时促使nNOS活化产生NO,由此产生的ONOO•使线粒体内锰超氧化物歧化酶（MnSOD)失活，线粒体内02-•增多，触发神经元损伤的自身级联反应。缺血性脑损害时，线粒体内超氧化物的积累，继发性过氧亚硝酸根离子的形成，线粒体功能丧失是诱发细胞死亡的关键。
以前，NO被认为是一种有害气体，因为它是机动车排放的尾气之一，能损害人和动物的血液、中枢神经系统，甚至可造成硝酸雾和化学烟雾。但是，自1987 年Palmer和Ignarro等证实了 Furchgott等在1980年提出的“内皮依赖性舍了张因子 (endothelium-derived relaxingfactor, EDRF)和 NO 同质”以后，人们对 NO 的认识有了根本性的转变，对NO的研究也因此成为医学界的一个热点。进入90年代。有关NO的研究跨入一个迅猛发展的阶段。1992年，美国《Science》杂志将NO 评为该年度的“年度分子”(molecule of the year)。NO在多个系统的生理病理过程中所起的重要作用不断被阐明，使NO的研究渗入到众多学科。成为生物医学领域研究的热点和前沿之一。NO作为一种新型信使分子，不仅参与病毒、细菌及肿瘤细胞等的杀伤，还参与血液循环、神经传导，细胞发生、分化、生长与死亡，机体物质与能量代谢、泌尿和肝脏解毒以及内分泌调节等多种生理过程。在中枢及周围神经系统被确认是一种逆向细胞信使及神经递质，参与多种形式的突触传递及病理过程。其合成和释放不足可导致高血压、动脉硬化与幽门梗阻等多种疾病，NO合成和释放增多又可导致机体内环境紊乱，而且还因其有细胞毒性作用而引起肥胖、焦虑、精神分裂、急性低血压、糖尿病、自身免疫性病、氧化应激和细胞兴奋毒性损害及癌症等多种病理改变。因此，对NO的生物合成与释放进行干预将为临床多种疾病的治疗提供新的思路。近年来NO的神经介质作用和神经毒性作用被深入地研究，其中在缺血性脑损害中的双重作用更是临床和实验研究的重点。(许科帝)
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