线粒体氧化应激与糖异生通路诱发糖尿病的机制研究 
   糖尿病已成为全球关注的健康问题，中国列居当今世界糖尿病患者数量第二。中华医学会糖尿病分会于2007年6月~2008年5月发起全国糖尿病的流行病学调查，结果显示：我国20岁以上的成人糖尿病患病率已经超过10%；糖尿病前期患病率达15%；中年男性患病率增加明显，25~64岁的年龄段在15年中糖尿病患病率与以前数据相比增加了4倍。在糖尿病病人中，冠心病、缺血性或出血性脑血管病、失明、指端坏疽等的发生率明显高于非糖尿病人群。研究糖尿病的致病机理以及寻找治疗糖尿病方法是目前医学界的一个重要任务。 
   糖尿病一般是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗所引起的以慢性高血糖为特征的疾病，临床上除了表现高血糖并还会诱发各种急、慢性并发症。 
   对国内糖尿病用药现状进行调查，糖尿病的传统用药磺脲类药物为胰岛素分泌促进剂，通过与β细胞膜上特异性受体结合，抑制敏感的K+通道，开放Ca2+通道，胞内Ca2+浓度增加，促使胰岛素释放。但是过量钙离子内流也会促使活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS)增加，ROS积累会造成细胞氧化应激水平升高。故这类药物可能在短时间内对糖尿病有较好疗效，但长期服用易使体内细胞因氧化水平过高而对机体造成伤害。  
   实验证明，肥胖人群应激会诱发体内脂质自由基的连锁反应而使ROS增加，高糖患者因糖基化应激也会导致ROS释放增多。已知ROS主要包括有超氧阴离子(O2·-)、过氧化氢(H2O2)和羟自由基(·OH)等。当血糖水平升高时。葡萄糖以非胰岛素依赖性方式在内皮细胞膜上葡萄糖转运体-1(GLUT-1)的帮助下进入细胞，并造成细胞内也呈高糖状态。胞内过多的葡萄糖经糖酵解途径生成丙酮酸，后者通过三羧酸循环可提供更多的供氢体(NADH和FADH)并进入线粒体呼吸链进行电子传递和氧化磷酸化，在电子传递过程中也会因电子泄漏增加而使O2·-生成也增加，并通过自由基连锁反应产生更多ROS。有证据表明高血糖诱导的己糖胺生物合成通路的激活也可增加ROS的生成。因此血糖异常的糖尿病患者体内的氧化应激水平一般都较高。氧化应激是指体内氧自由基产生过多；氧化系统和抗氧化系统失衡。实验证明氧化应激可致胰岛β细胞直接损伤与凋亡，使胰岛素分泌减少，并使外周组织对胰岛素敏感性下降，促使糖尿病发生和发展；而糖尿病又可因糖基化应激使ROS生成增多，从而加剧氧化应激程度，形成恶性循环。包括ROS还参与糖尿病慢性并发症的形成过程，可促使糖尿病大血管及微血管病变、糖尿病神经病变、糖尿病足等一些并发症的发生。 
   已知ROS通过氧化修饰可影响一些蛋白质功能，包括蛋白质表达、酶活性。研究证明，氧化应激会影响与糖代谢相关酶的表达与活性，除了上述因影响糖的分解代谢导致血中糖含量异常升高，也会使肝内糖异生相关酶基因表达上调,，包括葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）、果糖-1，6-二磷酸酶（FBPase）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）以及主要调控基因过氧化物酶体增殖激活剂受体-γ共活化剂1α（PGC-1α）。糖异生增强自然也提高了血糖浓度。糖异生（gluconeogenesis）是非糖物质生成葡萄糖或糖元的过程，糖异生途径（gluconeogenic pathway）指丙酮酸逆向生成葡萄糖的过程。丙酮酸转化时，PEPCK酶促丙酮酸生成草酰乙酸反应，丙酮酸羧化酶（pyruvate carboxylase，PC）再酶促草酰乙酸生成磷酸烯醇式丙酮酸 （phosphoenolpyruvate PEP）。该通路关键酶PEPCK酶促反应在线粒体、胞液，PC反应只在线粒体，而线粒体也是细胞内ROS生成的主要场所，故这两个酶蛋白因暴露于ROS产生源头的线粒体环境而更容易受到氧化修饰影响。而在PEPCK的活性中心也存在对氧化修饰敏感的氨基酸。故线粒体应激诱导产生ROS通过对糖异生通路关键酶的氧化修饰和激活，从而促使血糖异常并诱发糖尿病，可能也是现代社会营养和能量过剩和在高节奏生活环境中的人群容易患糖尿病的重要原因。 (自由基医学会议-谢飞舟医师)