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心血管系统疾病的成因与防治 （一）
研究证明心血管疾病的发生发展与氧化应激关系很密切.
氧化应激（oxidative stress, OS)是指由于氧自由基过量生成或细胞内抗氧化防御系统受损，导致氧自由基及其相关代谢产物过量聚集，从而会对细胞产生多种毒性作用和发生组织病理性攺变。氧化应激与多种心血管疾病的发生发展有着密切关系。
一、氧化应激与一些心血管疾病发生的关系
1氧化应激与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS)是心血管疾病中严重威胁人类生命健康的疾病之一，其发病机制目前尚未完全阐明。大多数学者认同Ross提出的损伤—炎症反应学说，即动脉粥样硬化的形成是各种损伤因子致动脉壁内皮功能障碍后产生的过度炎症性反应。近年许多的研究表明，氧化应激在AS发生发展中发挥重要作用。氧化应激主要通过氧化作用、促进局部炎症反应、诱导血管基因的改变和参与影响信号转导途径等多方面参与动脉粥样硬化的发生发展过程。
氧化低密度脂蛋白（ox〜LDI )是致动脉粥样硬化的独立危险因素，它在AS中有着重要作用，其中能够损伤内皮细胞，导致内皮功能障碍；趋化单核细胞至内皮下间隙，促进平滑肌细胞增殖，参与泡沫细胞形成；诱导大量炎症因子的生成，加速动脉硬化进程。氧化应激过程中生成ROS过多导致更多的低密度脂蛋白（LDI )被氧化修饰成0X—LDI,加速AS。有报道氧化应激过程中产生大量自由基和过氧化氢除可直接损伤内皮细胞，导致其坏死或凋亡外，还能增加中性粒细胞及单核细胞对内皮细胞的黏附性及活性，增强血小板聚集的敏感性，引发或加重动脉粥样硬化。动物模型证明氧化应激参与了动脉粥样硬化过程。有研究发现在给兔子喂高胆固醇食物后，其血管细胞NADPH氧化酶活性明显升高，同时主动脉内氧离子产生持续增加，给予SOD或丙丁酚抗氧化治疗可逆转上述变化。
近来研究发现氧化应激能够诱导血管相关基因的改变。促进炎症反应的存在。单核细胞黏附于血管内皮是动脉粥样硬化病变的启始事件，黏附分子在其中发挥关键作用。参与此过程的重要黏附分子-1(VCAM -1)、单核细胞趋化蛋白-(MCP-1)等。在氧化应激可以诱导多种血管基因表达的改变，包括VCAM-1基因，MCP-1基因等。不同氧化物前体可直接刺激血管内皮细胞或平滑肌细胞，上调致动脉粥样硬化基因的表达，促进单核细胞黏附及炎性分子释放，加重局部炎症反应。有实验研究表明：过氧化氢可诱导内皮细胞间黏附子-1(ICAM-1)蛋白及mRNA表达增加，而抗氧化剂对此有抑制作用。上述表明氧化应激是动脉粥样硬化的又一促进因素。
2. 氧化应激与高血压
越来越多的研究表明氧化应激与高血压血管性疾病密切相关。Khullar等报道在原发性高血压病人中血氧化应激标志物升高，内源性抗氧化物质明显低于血压正常者，并且与舒张压呈负相关。此外，强有力的证据表明R0S对高血压发生起重要作用。在高血压时，R0S产生过多，它可以作为信使参与信号转导通路，影响细胞功能，调节血管紧张度，参与血管重构。血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)是人体内在的氧化剂，可促使氧化应激的发生，在高血压中发挥重要作用。Campese等通过实验表明AngⅡ可诱导主动脉产生ROS，导致内皮依赖性血管舒张功能减退。此外，近年研究显示02-和H202都能抑制肌浆网Ca2+三磷酸腺苷(ATP), 促进细胞外Ca2+内流，使胞浆中Ca2+增加，从而调节血管收缩。
3．氧化应激与其他心血管疾病
氧化应激与心肌肥厚有密切关系，ROS介导的细胞信号传导，通过转录因子的激活，调控DNA的表达，参与细胞生长控制。Nakagami等用AngⅡ诱导新生鼠心肌细胞肥大，研究发现02-可介导心细胞的肥厚反应。此外，氧化应激还与多种心律失常、心肌缺血等有关系，抗氧化应激可以减少这些疾病的发生。
二、心血管系统疾病的防治
因氧化应激与多种心血管疾病有密切关系；实验表明抗氧化应激能够使血压降低、减轻血管重构、改善内皮功能、缓解炎症等，这为通过抗氧化防治心血管疾病疾病提供了新思路。
自由基清除剂就是这种新思路的产物。自由基清除剂（free radical scavenger)是指能清除自由基，或者能使一个有毒自由基变成另一个毒性较低的自由基的物质。下面对常见的自由基清除剂从酶类、非酶类及中药三方面在脑血管疾病中的应用方面进行回顾。
1.酶类自由基清除剂
1.1超氧化物歧化酶（SOD)
SOD是机体内最有效的自由基清除酶，可分铜、锌、锰、铁3种类型，具有清除超氧阴离子的作用，从而阻止由超氧阴离子启动的自由基连锁反应。SOD因t1/2短，临床应用有一定困难，而SOD与脂质体或聚乙二醇(PEG)胶联修饰后t1/2可分别达到4.2 h和6 h，且易透过血脑屏障，SOD是目前研究最多也较成熟的一种自由基清除剂现已从牛红细胞中提取出SOD,其结晶重组人铜锌S0D、镁SOD、聚乙二烯SOD及脂质体包裹的SOD己开始用于临床PEG—SOD在临床已用于脑外伤的治疗。
1.2 一氧化氮合酶(N0S)抑制剂
在缺血过程中，内皮细胞产生的NO(eNO)可舒张血管，抑制血小板，保护脑组织，但脑实质神经元释放的NO(nNO)则产生不良反应，介导谷氨酸兴奋毒性，与氧自由基作用形成过氧化亚硝基阴离子，加强脂质过氧化作用。最近有人用缺乏nNOS表达的突变小鼠或用选择性nNOS抑制剂72N1进行实验，均能降低MCA0动物梗死体积。因此，特异阻止nNO合成而不影响eNO的药物(如72N1)有治疗价值。另外，文献报道诱导型NOS(iNOS可以通过诱导NO的合成来激活环氧化酶2 (COX2),提示iN0S抑制剂可以通过阻断COX2介导的前列腺素E2合成对抗脑缺血损伤。由此可见，NO药物的治疗前景，取决于是否能找到一个对NO产生过程有选择性作用的药物，如选择性增加缺血早期N0生成或选择性抑制晚期NO生成的药物，或选择性抑制iNOS和eNOS作用的药物。近来，Osuka. Koj等发现钙调蛋白激酶Ⅱ能使nNOS 的磷酸化失活，这为调控NOS提供了新的药物作用靶点。
1.3 过氧化氢酶（catalase, CAT)
是机体内不需要特殊供体（如GSH)而能够执行第一道抗氧化防线任务的重要抗氧化酶。CAT 广泛存在于原核和真核生物中，目前发现，CAT主要存在于红细胞和某些细胞的过氧化物酶体中，线粒体和内质网中也有少量成分布。CAT的主要作用是催化H202分解为H20和02，使H202不至于与02- ，在铁螯合物作用下反应生成更加有害的·OH。CAT的主要生理作用包括：（1)由于红细胞中的H202可以氧化血红蛋白，因此该细胞内所含的CAT可通过清除H202 , 抑制血红蛋白的氧化反应。（2)在亚细胞的微体结构（如过氧化物体）中，某些成分(如尿酸氧化酶、D—氨基酸氧化酶、黄嘌呤氧化酶、一羧酸氧化酶等可催化能够产生H202的反应，而 CAT则可及时清除H202避免相关的氧化损伤作用。（3)CAT能够清除细胞与微体结构中产生的 H202。同时，当细胞内其他细胞器（如线粒体等)产生的02-经SOD催化后转变为H202和O2时，CAT可将进入微体内的H202清除，并与SOD协同，完成对02-的“链式清除作用”。（管俊 林炬）
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