心血管系统疾病的成因与防治 （二）
2.非酶类自由基清除剂
2.1还原性谷胱甘肽
还原性谷胱甘肽可直接消除氧自由基，过氧化氢及羟自由基，还可以与白细胞在氧应激时产生的髓过氧化酶衍生氧化物如次氯酸氯胺等反应，阻止其进一步参与氧自由基生成反应。而且还原性谷胱甘肽还可以抑制还原型烟酰胺二磷酸腺嘌呤(NADPH)及细胞色素P450还原酶活性，减少NADPH,氧化酶系统产生的自由基，从而降低该系统在缺血再灌注时的细胞毒性。此外，还原性谷胱甘肽还可以通过保护膜稳定性，减少红细胞破坏，减少血红蛋白中的铁参与铁催化的羟自由基系统，保护缺血再灌注损伤。
2.2雌激素
它作为一种较强自由基清除剂，抵抗由Fe引发的神经细胞过氧化。许多实验资料都证实，雌激素可通过清除自由基发挥其神经保护作用。由于其化学结构中具有对苯二酚环，通过形成永久性的“化学盾牌”保护神经元免受羟自由基的损伤。这一发现揭开了研究类固醇对苯二酚类药物神经保护作用的序幕。可以推测，这些具有抗氧化环的重要中间产物必定会与其他非酶性自由基清除剂一起，发挥有效的神经保护作用。
2.3 褪黑素（melatonin, MT) 丨
是松果体分泌的主要激素成年人松果体分泌的褪黑素量逐渐减少，外源性褪黑素主要由人工合成。它的结构与5-羟色胺相似，具有许多生理功能MT不仅对多种高活性自由基有强清除能力，而且还是一种最古老的抗氧化剂，广泛存在于细胞藻类、植物、无脊稚动物及高等动物中。另外，在生物体内还存在数量不等的与MT结构相似的吲哚类化合物及与L-胱硫醚结构相似的含硫化合物；这些古老的抗氧化剂在体内发挥其强电子供体，自由基清除剂和抗氧化剂作用。说明上述化合物在生物进化的早期即作为抗氧化剂发挥其抗氧化防御作用。是目前已知的作用最强的抗氧化剂。它亲脂性强，给药后容易通过血脑屏障，进入神经细胞。2.4 硫酸镁
最近研究显示硫酸镁具有明显提高乳鼠缺氧脑组织的抗氧化能力而且明显的剂量依赖性，机制可能是因为：硫酸镁提供的Mg2+作为Ca2+的天然拮抗剂，通过阻断Ca2+内流而阻断缺血诱发的自由基生成。同时存在于线粒内，以Mg2+作辅酶的镁超氧化物岐化酶、存在于细胞外液、脑脊液和脑血管中。镁超氧化物岐化酶异构体可催化反应 ，H2O2随后被过氧化氢酶和依赖硒的胱甘肽过氧化酶转化为分子氧和水。
2.5低分子还原性物质
如维生素E、维生素C及辅酶Q等能抑制脂质过氧化反应，是有效的生物抗氧化剂，能直接作于脂质，并与膜脂肪酸结合成复合物而稳定膜结构，还可以稳定血循环中血小板和白细胞，保护内皮细胞以维持细胞功能，并能协同其他还原物质起作用；维生素C具有使单线态氧转变为基态氧作用，对超氧阴离子和羟自由基有一定的清除作用；辅酶Q具有抗过氧化反应的作用。
2.6钙拮抗剂
抑制Ca2+内流，防止磷脂酶A2被邀活，从而中断PGS (前列腺素）及LTS (白三烯）的合成。氟桂嗪：它是选择性钙通道不影响正常细胞的钙水平。脑缺血再灌注后细胞内钙超载激活了磷脂酶A2，导致脂质过氧化，氧化磷酸化脱偶联致使能量耗竭；Ca2+激活中性蛋白酶使神经元骨架破坏引发死亡。氟桂嗪能有效地阻断上述病理过程。
2.7 依达拉奉
它既能清除自由基，又能减少自由基形成，抑制脂质过氧化，防止神经元迟发性损伤的新型自由基清除剂。其相对分子质量为174. 20的亲脂性基团，血脑屏障的通透率为60%，静脉给药后可清除脑内具有高度细胞毒性的羟基基团。Wmanabe等通过大鼠全脑及局部脑缺血模型发现，依达拉奉主要捕获自由基诱导的脂质过氧化，而不能清除超氧阴离子自由基。另有研究发现该药可抑制缺血后海马区迟发性神经细胞死亡并发挥抗炎作用从而抑制一氧化氮合成酶（N0S)的合成。这些发现对于延长依达拉奉的时间治疗窗争取了时间。Zhang等在大鼠大脑中动脉闭塞模型上联合应用依达拉奉和组织型纤溶酶原激活剂（tPA)治疗，发现联合治疗组神经元存活率显著提高，梗死体积明显缩小，出血的发生率也显著降低。因此，两药联合治疗有望延长tPA的治疗时间窗。在临床试验方面， 依达拉奉是目前首批进入临床Ⅲ期试验的药物之一，并且已经达到卒中治疗学术产业圓桌会议（stroke therapy academic indus—try roundtable, STAIR)制定的神经保护剂临床前研究标准。而其临床应用的有效性及安全性正通过急性缺血中NXY治疗(stroke, acute ischemic NXY treatment, SAINT)试验进行评估。SAINT I期评估发现急性缺血性卒中发病后6 h给予依达拉奉能够显著改善患者3个月后的残疾状况。
2.8 Se
是人体生命中不可缺少的微量元素，se缺乏对人体代谢的影响包括：对某些氧化损伤的敏感性增高，甲状腺激素代谢的改变，增加对某些重金属的损伤的敏感性，生物转化作用酶类活性的改变和血浆中GSM浓度的改变。通常认为Se是通过Se蛋白发挥作用的，硒蛋白是构成GSH—Px的活性成分。经研究发现有4种依赖于硒的GSH—Px，并被数据库命名为 GSHPx。孔祥蜂等发现Se对H202引起的神经细胞的氧化损伤有明显的保护作用。
2.9硫辛酸
是一种强效天然抗氧化剂，通过通过灭火活性氧和活性氮，发挥重要的抗氧化剂活性，而且能与其他内源性抗氧化剂呈现出协同作用，维生素C及维生素E类似物羟基苯丙烯酸衍生物可通过呈递电子给硫辛酸阳离子使硫辛酸得到再利用。（管俊 林炬）