氧自由基与老年心脑血管疾病
自由基( Free Radical，FR) 是指带有不成对电子的分子、原子团、原子或离子［1］。自由基中以氧自由基( Oxygen Free Radicals，OFR) 对机体危害最大。氧自由基包括超氧阴离子自由基和羟自由基，后者由过氧化氢在金属离子存在时或缺血再灌注条件下产生。超氧负离子自由基（O2-）、羟自由基（HO）、过氧化氢(H2O2) 、单线态氧，统称活性氧（reactive oxygen species，ROS），ROS是细胞内多种氧化还原反应的正常代谢产物，同时，生物体内还存在抗氧化系统，包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、过氧化氢酶(catalase,CAT )、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-PX )、还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH )和维生素等。这些抗氧化物质作为OFR清除剂，可不断清除过多产生的OFR，以保持体内自由基的动态平衡；一旦OFR产生超过其清除能力，即出现氧化应激( oxidative stress，OS)，由于它们可以直接或间接氧化或损伤DNA、蛋白质和脂质，可诱发基因的突变、蛋白质变性和脂质过氧化，被认为是人体衰老和各种重要疾病如癌症[2]，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病[3]，动脉粥样硬化，心脏衰竭，心肌梗塞[4－7]等多种疾病发生发展的主要原因。
研究显示，心脑血管疾病是一种严重威胁人类健康的疾病，在50岁以上中老年人中多发，其中高血压、冠心病、脑卒中是当今危害人类健康的最主要疾病[8]。这些疾病都与活性氧（ROS）密切相关。下面我们将分疾病类型进行阐述：
1、 高血压病
目前认为高血压（hypertension，HT）是在一定的遗传背景下由多种后天环境因素作用使正常血压调节机制失代偿所致。Fred L[9] 等人发现有高血压家族史的正常志愿者，OFR的产生较无高血压家族史明显增多，而且OFR的升高先于血压升高，并在高血压靶器官的损害进程中起重要作用。另有研究发现，高水平的血管紧张素Ⅱ通过NADH/NADPH为主的途径诱导ROS的产生是高血压发病的重要机制[10]，升高的血管紧张素Ⅱ可通过刺激血管壁血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)或诱导鸟苷三磷酸酶Racl快速易位到细胞膜或使p47phox磷酸化且易位到细胞膜血管被尼克酰胺腺嘌呤二核甘酸氧化酶激活，尼克酰胺腺嘌呤二核甘酸氧化酶产生ROS，灭活NO，并与NO、CO迅速反应生成活性更强的过氧化物-亚硝基过氧化物，从而加重血管收缩和损伤，最终导致内皮依赖性舒血管作用消失[11]。因此，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂（ARB）类降压药可以干扰NADPH氧化酶产生超氧阴离子，通过增加NO的舒血管作用，降低氧化应激来改善血管内皮功能，从而发挥降血压作用。此外，近年研究显示超氧负离子自由基（O2-）和过氧化氢(H2O2)都能促进细胞外Ca2+内流，使胞浆中Ca2+增加，从而调节血管收缩[12]。因此，自由基在高血压发生发展的病理生理过程中有重要作用。
2、动脉粥样硬化
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种由各种因素引起内皮损伤，以内皮功能障碍为起始事件，继之脂质沉积、脂质条纹和泡沫细胞形成，逐渐形成AS斑块，斑块破裂和血栓形成最终会导致急性心梗及中风等的发生。其中ROS是动脉粥样化形成过程中血管炎症发生的主要因素，且参与了AS发病的其它环节。
在AS形成过程中，内皮功能障碍贯穿始终。前人研究发现氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein,oxLDL）可以促进内皮细胞分泌精氨酸酶Ⅱ，造成左旋精氨酸(arginine,L—Arg)水平降低，NO合成底物减少，NO生成随之减少[13]。ROS也可直接使eNOS解耦联，从而降低其活性[13] 。ROS可促进炎性细胞因子在内皮细胞上的表达，破坏内皮细胞功能，从而促进AS的发生和发展。ROS水平增高可引起涉及黏附分子表达的MAPK信号转导通路激活，促进转录因子表达，参与血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、细胞问黏附分子-1(intercellular adhesionmolecule-1，ICAM-1)、E-选择素及其他细胞因子的表达[14]。此外，氧化应激可引起内皮细胞形态改变和肌动蛋白丝网络重构，ROS导致ICAM-1和VCAM-1在内皮细胞表面富集，诱导肌动蛋白重构，破坏内皮细胞间的连接[15]，引起血管渗漏。VSMC的增殖和迁移也可被氧化应激所增加，Weber Ds等[16]人证实了H2O2可通过Src／p21活化蛋白激酶1／磷酸肌醇酯依赖性激酶-1信号通路介导VSMC迁移。oxLDL可激活PDGF受体β信号通路、通过增强结缔组织生长因子(connective tissue growth factor ,CTGF)表达促进VSMC增殖[17－18] 从而加速AS的形成。Curtiss[19]在探讨抗氧化治疗与斑块逆转的关系时发现，oxLDL和ROS可抑制巨噬细胞迁移能力使之聚集于内膜下，从而导致斑块不断进展；给予抗氧化治疗后，巨噬细胞迁移能力恢复并离开内膜，斑块得以逆转。
3、心衰
心力衰竭(heart failure，HF)是各种心脏疾病发展至终末期的表现，指由各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征，绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心排血量(CO)不能满足机体代谢需要，器官、组织灌流不足。同时出现体循环和(或)肺循环淤血的表现。其发病机制十分复杂。目前研究发现神经体液机制、细胞因子、氧化应激和心肌细胞凋亡均参与心力衰竭过程，而上述各个因素之间又存在着相互联系。氧自由基( OFR) 还可造成心肌细胞损伤，导致心肌纤维化，促进心室重构及心肌细胞凋亡，从而参与心力衰竭过程[20]。慢性心衰患者的血浆和心包液中，脂类氧化(TBARS)和8-异前列腺素F2α(ROS生成导致的主要产物)有明显升高[21]。对扩张性心肌病患者内皮依赖或非内皮依赖的血管舒张的在体实验研究证明，这类病人的胆碱酯酶诱导的冠状动脉血压增高调节选择性破坏。这些临床试验都证明，CHF患者普遍表现出内皮功能失调的症状，这可能是患者活性氧产生增加有关[22]。
4、缺血再灌注损伤
急性心肌缺血后尽早恢复再灌是必须的治疗手段。但再灌注能引起继发的心肌损伤。在再灌注损伤中，线粒体受损是导致心肌细胞功能和活力丧失的主要因素。而线粒体是OFR产生的源泉，也是OFR的作用靶点。过量的OFR可造成细胞的损伤和细胞凋亡[23]。心肌缺血过程中，pH降低，ROS浓度上升，Ca超载导致线粒体通透性转换孔（Mitochondrial permeability transition pore,mPTP)的生成受限，当再灌注时pH恢复到正常水平，ROS生成增加导致mPTP开放时间延长，mPTP开放导致促凋亡因子释放引起细胞死亡[24]，进而导致不可逆的再灌损伤。另外，NO含量低也能引起mPTP开放，OFR是造成心肌缺血再灌注损伤的直接原因之一。
5、脑卒中
缺血性卒中发生后，氧自由基的生成增多或机体对氧自由基清除能力减弱，使ROS家族在体内或细胞内蓄积，过量生成的自由基便成为诱发神经元损伤的一种主要因素。其中OFR可以直接损伤核酸、蛋白质[25]、细胞膜，特别是ROS对细胞膜中的磷脂有很高的亲和力，因此细胞膜易受ROS的攻击引起脂质过氧化反应，使脑细胞损伤加重，微血管通透性改变，细胞外Ca超载，线粒体破坏，离子泵衰褐，引起神经元细胞的损伤[26]。OFR作为间接细胞信使可诱导前列腺素、肿瘤坏死因子(TNF )等细胞因子的释放[27]，最终导致脑细胞代谢的紊乱和细胞的坏死。OFR产生过多，使兴奋性氨基酸(EAA) 释放增加及重摄取受阻，导致神经毒性损伤[28－29]。过多的OFR还可启动脂质过氧化，产生大量的脂质过氧化物，在导致内源性抗氧化系统的清除能力受损之后， 可以触发神经元的凋亡[30]。目前氧自由基清除剂特别是依达拉奉已应用于脑卒的临床治疗，它清除自由基、抑制脂质过氧化，从而保护血管内皮细胞和神经元细胞，对缺血性脑损伤发挥在重要的神经保护，且明显改善卒中患者的预后[31－33]。
氧自由基是氧化应激的主要标志物，氧化应激与多种心脑血管疾病有密切关系。抗氧化应激能够使血压降低、减轻血管重构、改善内皮功能、缓解炎症反应等，这为心脑血管疾病的防治提供了新思路。
文献略
（江苏省中西医结合医院，江苏省人民医院老年ICU，周丹丹 周苏明）