氧化还原失衡与脂肪肝疾病

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)在临床上是一种很常见的疾病，是引起慢性肝脏疾病的重要原因。[1]它的发展一般从一开始的亚健康生活状况开始，如不良饮食，肥胖，生活无规律等，故初始发病容易被人忽视，但随其发展就会产生严重的肝脏疾病，由开始时的单纯肝脂肪变性，到之后的肝炎、严重肝纤维化、到最后的肝硬化。[2,3,4]

目前非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的发病机制存在着众多假说,其中以Day提出的“二次打击学说”最为著名[5]，并得到学术界普遍认可。第一次打击为各种原因如肥胖2型糖尿病、脂代谢紊乱等导致的胰岛素抵抗、游离脂肪酸增加、肝脏脂肪代谢障碍,从而使肝细胞合成甘油三脂(TG)增加而输出减少,导致肝细胞脂肪变性 [6]。第二次打击由多种因素引起:一般在第一次打击的基础上,体内环境提高了氧化应激和脂质过氧化水平[7],伴随线粒体功能失调,呼吸链复合物活性降低,活性氧簇(ROS)及肿瘤坏死因子(TNF-α)生成增加;而TNF-α和脂质过氧化物使电子在呼吸链中传递给氧的能力下降,影响ATP的生成[8]。当线粒体受损失或功能下降时，肝输送脂肪功能下降，这些变化能诱导编码脂肪代谢酶的基因改变，使得肉碱酰基转移酶-1[9]和甘油三酯转移酶的[10]下降，使得脂肪酸过氧化和甘油三酯堆积造成肝损伤。以上的变化导致体内氧化与抗氧化平衡的打破，即氧化还原失衡，进而产生和积累大量的活性氧（reactive oxygen species ，ROS)，持续高剂量的ROS能使肝细胞内的非饱和脂肪酸氧化，对蛋白，DNA造成严重的损伤，使它们丧失生物活性[11,12,13]。但短暂的，少量的ROS增长是肝内免疫防御系统的信号[12,13]，能触发肝内巨噬细胞对抗肝损伤，同时也是以能调节一些蛋白的功能，使他们发生可逆的变化[14]。当机体氧化还原严重失衡，ROS水平过高，通过激活氧化还原敏感转录因子如NF-nB，AP-1等上调与细胞毒素，炎症，纤维化相关介质造成[12]肝损伤；也能介导不可逆的蛋白氧化导致蛋白功能永久性的丧失[14]。很多证据也都表明了人类的非酒精性脂肪肝病伴随着病人体内氧化水平的增高[15,16]；同时与普通人相比，脂肪肝病人的GSH含量，过氧化物岐化酶(superoxide dismutase ,SOD)活性等肝内抗氧化性物质下降[15]。当病程进入了脂肪肝炎时，肝内的过氧化氢酶活性降低，并且血浆内的羟基壬烯酸(4-hydroxynonenal,NHE)和丙二酰二醛(malondialdehyde,MDA)含量增加，肝内一氧化氮合酶上升[17]，进一步减少了血清中抗氧化剂的含量，加剧了肝内脂肪酸的过氧化。也有研究报道脂肪肝炎病人的肝实质细胞内表现出更高的8-羟基脱氧鸟苷含量，而这指标正反映肝细胞的DNA被氧化损伤[18]。因ROS积累会使体内抗氧化剂耗竭,，促使氧化还原进一步失衡，加剧氧化应激程度，形成自由基链式反应的恶性循环[19] 。这些生物化学过程会致炎细胞因子激活,导致肝细胞发生炎症浸润、坏死,进而会发展为肝纤维化、肝硬化。故对脂脂肝患者宜尽早采取氧化还原干预以对机体进行有效调控，有助防止肝脏疾病进一步发展和恶化。

(上海医学院廖中强，林炬)